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2024年7月18日发(作者:)
1 174 _}l阁美容医学201 1年7月第20卷第7期Chinese Journal 0f Aesthetic Medi(.iI Ju1.201 1.Vo1
20.N(1_7
.
・
综述・
兔耳瘢痕模型的应用现状
The existing situation of appliance of rabbit ear scar model
李荟元
【第四军医大学西京医院全军整形外科研究所
传统观念认定病理性瘢痕是人类特有的一种病理现象,
陕西西安71 00 32)
药物在瘢痕防治巾的效果发作用机制;⑦基 治疗 瘢 防
治中的应用等 。新近(2011)l 我科义报道r大 内船类
不会在动物身上出现。国内外众多学者为寻求瘢痕动物模型
曾作过人龟的实验探索。然而,至1997年以前,还没有出现
由动物自身产牛的病理瘢痕实验模型。这已成为创伤研究深
入发展的重人障碍。
瘢痕裸鼠移植模型(简称裸鼠模型),是将人类病理性瘢
痕组织移植到裸鼠身_卜,借助裸鼠没有细胞免疫反应的环境
来研究处于寄生状态下瘢痕的某些改变。裸鼠模型在创伤研
究中曾发挥过不可忽视的作用。然而,它无法观察瘢痕自身
的发牛、发展以及其转归的自然全过程;而且,这种缺乏免疫
反应的动物模型离临床实际也相距甚远。冈此,希望发现由
动物自身产 的病理瘢痕模型,成为国内外学者们关注的热
门课题。
1997年,MorriS 发现在兔耳创面上可以产生与人类病
理瘢痕类似的真皮过度增生现象。1998年,第四 医人学西京
医院李荟厄等 经过大量兔耳创面的实验观察,并从多个侧
面研究了兔耳创面增牛组织的特性,证实兔耳可以产生与人
类增生性瘢痕相似的病理改变,并认定可以作为瘢痕研究的
动物模型。MorriS的发现,李荟元等在国内首次报道的兔耳瘢
痕动物模型的研究资料,突破了动物不能出现病理性瘢痕的
传统观念,为创伤研究提供了一种有效的动物实验模型,囚
此,引起r闱内外同道的密切关注。众多学者引用了市I1天资
料,进行了进‘步的实验,并以此模型开展了创伤修复、特别
是搬痕 面的诸多实验。本文综述了2011年4月以前,目内
外学者Lj兔耳瘢痕模型卡H关的研究资料及成果,供读者参阅。
1 应用免耳瘢痕模型深入探索病理性瘢痕发生的机制
病理性瘢痕干扰着众多的人群。目前,对病理性瘢痕的
防治还缺乏非常理想的措施,重要的原因之 是对其发生机
制还不 分清楚,而缺乏良好的动物模型则是深入揭示瘢痕
奥秘的重要障碍。因此,建立由动物产生的瘢痕实验模型,探
讨病 性瘢痕发生的机制,成为国内外学者其同关注的课
题。第四 医人学西京医院全军整形外科研究所在建立兔耳
搬痕模 的系列研究巾,除了从多方面进行了证实与人类病
理性瘢痕的 似性研究外,还进行了瘢痕发生机制的相关研
究: 存[FN Y和TGF一13 干预卜,瘢痕组织中成纤维细胞
凋 的动态改变;②血管增生与增牛性瘢痕发牛的关系,以
及血管形成抑制剂对瘢痕的抑制效应;③肌成纤维细胞与创
晰收缩及瘢痕挛缩的关系;④内源性TGF D 与瘢痕增生的
关系;⑤信号转导系统在瘢痕发生中的改变及影响;⑥多种
免疫抑制剂一他克萸司(Tacrolimus,FK506)』fj 兔耳刨
后,通过抑制TGF B I、TGF— 2 I collagen—a 的表 ,他创
嘶的成纤维细胞数最减少,减少悛 的合成,发挥抑制瘢
增牛的效应。
与此同时,困内外学者也发表了应用兔耳搬痕模掣逊
相关研究的资料,柳大烈等(2000)[18,刘凯等(2002/ 利川
兔耳模犁,存兔耳腹侧面的创血卜外j}J lFN—v,发现 兔Jj_刨
向及周围增生组织中,蛋白酪氨睃酶( rK)活性叫 岛T J
皮肤组织,肉芽中增高的})TK持续时 更K。捉 :作为 Ij
转导系统巾的蛋白酪氨酸激酶的活一Iq!/t 赢 j情理性瘢 的拨
牛、发展有关。张选奋等(2004)[171 明, 兔耳刨 川
TGF—p 后,组织中的蛋白激酶C(PKC)商表达,m增 搬痕
织中的表达义高丁非增生性瘢痕组纵,认为TGF f3,通过 化
PKC可以刺激瘢痕的增殖。罗梅等(2003)Im 哿反义T( 汁
入兔耳增生块内,发现反义TGF—B 通过对抗TGF 0 九勺f1I川
而显示对瘢痕的抑制效应。任 虹等(2008) 将反义结缔
织生长因子(CTGF ASODN)注入兔耳创面后,通过抑制c rG}
蛋白的表达、抑制成纤维细胞增殖、加快成纤维 胞的捌r.,
可以抑制瘢痕的增生。李颖等(2009) ̄ 也 兔 模 A
明,肿瘤坏死囚子(TNF—a)可以抑制兔耳搬痕的  ̄f4L t :张…等
(2001)_2 。 在兔耳模型上查明:透口月质酸 促进胶原增 ,
瘢痕增牛过程中,I1A持续增高 异常瘢痕发,{ 仃天。乍希
等(2001) 。将透明质酸(HA)外敖兔耳创l卣,待J 肢化 ,将
HA 射于增 块内。结果:HA的两组IIPr含 均低j 水
组,认为透明质酸可抑制成纤维细胞股原的分泌。HA 能仳
进III型胶原的合成。 一作者(2001)524 免 模
实透明质酸有抑制瘢痕增牛的效应,当外用透明质酸临减少
HA后可引起兔耳较人的瘢痕增 。刘鸣等(2006)72 ̄]I/t:兔 模
掣上证实:硫酸软骨素裂解酶通过水解硫酸软 hFi 禁, 除
胶原周围的酸性粘多糖,促使胶原的降解,发挥抑制瘢痕增
生的作用。邱林等(2008) 将转染TGF—f3:C/2S2 fl{J免
BMSCS转染至兔耳瘢痕模型上,认定仃抑制兔耳瘢痕增 的
作用。国内学者(2011)㈦报道,ski足・种新的伤口愈合 爻
因子。通过转基囚使兔耳创面ski表 增高,不仅通过消炎、
促上皮化、增加肉芽生长而能明显加速伤 愈合: IJ.1fi J‘
抑制胶原合成而抑制瘢痕增生。ski足通过8ma(t2/3 1 Smad
通路而发挥作用的。Marcus等(2002)利,L}j兔上4J搬痕模 {:=lJ探
高龄者的瘢痕增生程度为何要低¨氏龄者,结论足Hi 龄
中国美容医学2011年7月第2O卷第7期Chinese Journal of Aesthetic Medicine.Ju1.2011.Vo1.20.No.7 1175
者的成纤维细胞分泌胶原的功能减弱的结果。SauliS等
(2002)l鹄 利用兔耳模型检测Mederma的抗瘢痕增生效应,证
者(201 1)c蛔将不同浓度的鱼肝油醇酸(0A)用于兔耳创面。结果:
创面增生组织中的TGF—D ,I、III型胶原,明显减少;MMP一1贝0
明显增多。表明有抑制兔耳瘢痕增生的作用。张恒术等
(2007)[443在兔耳创面上皮化后,外用脂质体包裹的辣椒素。
发现用药12h后,脂质体组的增生块组织中,单位面积透皮
实这是一种有效的抑制瘢痕增生制剂。确认兔耳瘢痕模型可
以作为瘢痕研究的良好模型。Kryger等(2007)[293、Lu等
(2005) 在兔耳创面不同时间点检测TGF B mRNA及I—Q 2
胶原。发现TGF—B 、TGF—D。在瘢痕增生过程中是高表达,证
实它们与瘢痕增生的关系密切。Krvger等(2007)[。13在兔耳制
造5mm和7mm两种创面。在术后的7天、15天两个时点,查明
药量为软膏组的4.5倍。提示脂质体包裹的辣椒素可用于抗
瘢痕治疗。赵文鲁等(2009)E 将积雪草甙(三萜皂甙化合物)
用于兔耳创面,通过抑制T细胞和巨噬细胞释放bFGF和抑
两组组织学上无明显差异。但到创面产生后的第28天,7mm
创面组的瘢痕增生明显高于5mm组,而且7mm组的增生组织
内TGF— mRNA和II型胶原表达也高于5mm组。
2用免耳模型对各类防治瘢痕的药物或制品进行疗效及作
用机制的研究
尤维涛等(2000)_32 在兔耳模型上发现:局部注射维拉帕
米组及曲安缩松组瘢痕增生块较低平,瘢痕增生指数及胶原
纤维面密度都低于盐水组。与曲安缩松组相比,维拉帕米组
的瘢痕增生指数较高。维拉帕米通过降低胶原含量仍可发挥
抑制瘢痕效果。刘立强等(2001)0 发现粉防己碱注射到兔耳
创面后,成纤维细胞数量明显减少,但胶原含量明显下降。刘
德伍等(2001)[嘲在体外培养实验中,粉防己碱组的。H-TdR掺
入率和讯一脯氨酸掺入率均明显低于对照组。表明粉防己碱
的抑瘢痕作用是通过对成纤维细胞的抑制和对其分泌胶原
功能的阻抑而实现的。
汤苏阳等(2002)_3 在兔模型上就苦参碱的抗瘢痕作用
进行了系列研究。发现苦参碱组的增生块内成纤维细胞凋亡
数量增多,凋亡相关调控蛋白bax表达明显上调,而p53、
bcl一2表达则明显下调。提示苦参碱通过促使成纤维细胞加
速凋亡而发挥抑止瘢痕增生效应。同一作者(2002)口。 还发
现,局部注射苦参碱后,兔耳瘢痕内成纤维细胞的活性明显
受抑,增殖细胞核抗原PCNA表达明显减弱,嗜银核仁组织区
染色(AgNORs)记数显示明显减少。吴志远等(2002)口 发现丹
参酮¨A注射后兔耳瘢痕增生受到明显抑制,其作用是通过
抑制成纤维细胞的增殖并抑制胶原产生而呈现的。卞徽宁
(2004)[38]在兔耳创面上,分别用bFGF浸液敷料覆盖并外加一
层磺胺嘧啶银的敷料。认为bFGF既能促进伤口愈合,又能使
愈合后组织减少瘢痕形成。类似的报道还有Xie(2008)E羽]、
Xie(2008)等 ],将bFGF用于兔耳创面,证实可减少胶原沉
积、MMP1(基质金属蛋白酶一1)表达增高,并可使整合素
o 1 B 2下降,产生抑制瘢痕增生效果。
李伟等(2005) 证实青蒿琥酯钠有明显的抑制瘢痕增
生作用。在2009年又查明,用青蒿琥酯钠注入增生块内可以
抑制兔耳创面中肥大细胞的含量,进而抑制成纤维细胞的增
殖,抑制瘢痕增生。冯登超(2008)_4 则证实内服二氢蒿素组
的兔耳增生块受到抑制。提示二氢蒿素有抑制瘢痕增生的功
效。方荃等(2007)发现仙人掌提取液能抑制创面的炎症反
应,加速创面愈合,减少瘢痕的增生,促进瘢痕消退。国内学
制成纤维细胞增殖、加速成纤维细胞凋亡,使TGF—D mRNA
表达减少,因而抑制瘢痕增生。中国学者(2009) 也报道了
类似资料。发现其抑制瘢痕效应,表现为组织内的TGF—B 明
显减少,而瘢痕抑制因子Smad7表达则明显增高。盛高铭等
(2010): 将细菌纤维素(一种新型生物敷料)用于兔耳创面,
可加速创面愈合,减轻瘢痕的发生。邱竣等(2011)[搁也证实,
细菌纤维素具有超高持水性,能使局部微环境稳定,减少皮
肤水分蒸发,减少毛细血管充血,减少肥大细胞活性,进而减
少胶原的沉积。王琳等(2009)E蛔将肉毒毒素A注入和外敷于
兔耳创面,发现可减弱成纤维细胞的增殖能力,减少I、III
型胶原的合成,降低i/iII型胶原的比值,抑制瘢痕的增殖。
Lee等(2005)E5田发现在上皮化后的兔耳增生块区,用脂质体
包裹的IFN后,瘢痕增生程度、厚度、瘢痕增生指数都低于单
用脂质体组,提示有较好的抑制瘢痕的效果。Henry等(2007)
_5”证实全身性注射minoeycline(基质金属蛋白酶抑制剂),
平均瘢痕增生指数比对照组减少85%。Reid等(2OO6)_5 在兔
耳模型上测试了前胶原C一蛋白酶(PCP)抑制剂抑制瘢痕增
生的效应。发现后期组的瘢痕增生明显低于对照组。提示
PCP抑¥,J/fJ,通过抑制胶原沉积产生抑制瘢痕增生的效果。Kim
等(2003) 在兔耳创面局部应用脯氨酰4羟化酶抑制剂
FG一1648,结果低剂量者与对照组无差异,高剂量组的瘢痕
增生指数比对照组减少26%(P<0.01),表明可局部用于抑制
瘢痕增生。Tandara等(2008)吼 在兔耳模型上研究了硅凝胶
膜抗瘢痕的机制。结果瘢痕高度指数(SED比对照组低70%;
表皮厚度指数(ETI)未用硅胶膜组比正常皮肤增加100%;而
用药组表皮厚度下降30%。提示硅胶膜通过水合作用,减少对
表皮的刺激作用,发挥抑制瘢痕的效应。Gisquet等(2011)
将兔疫调变剂Tacrolimus注入兔耳创面,发现瘢痕增生指
数仅为对照组的1/2,真皮厚度和炎性细胞数量明显低于对
照组。Rahmani—Neishaboor等(2010) 调查了在兔耳创面应
用stratifin和ASA对瘢痕增生的影响。两组瘢痕增生的容
量分别比对照组减少82%和73%;组织细胞总数分别下降57%
和41%:CD3T细胞分别减少79%和91%,MMP一1表达为对照组
的2.8倍,胶原浓度则下降48%。表明stratifin和ASA有抑
制瘢痕增生的作用。Aksoy等(2010)E钢将40%的氧化锌用于兔
耳创面,证实可抑制兔耳瘢痕的增生。
3在兔耳模型上检验某些物理因素对瘢痕增生的影响
舒彬等(2001)E 观察氦氖激光照射后,在术后35天的
1 176 rr『幽美容医学2011年7 j第20卷第7期Chinese Journal of Aesthetic Medicine.Ju1.2011.V()1.20.N【l_7
兔耳增生块增生程度比未照射组轻,外观变薄,组织内成纤
维细胞捌亡数量增多,PCNA蛋白下调。滕雯等(2007)E蜘观察
了595nm Vbeam激光对成纤维细胞的影响。结果激光照射组
PCNA表达明显弱于未照射组,成纤维细胞凋亡数量增多。提
尔595nm激光通过抑制成纤维细胞的增殖,诱导细胞凋亡而
产牛抑制瘢痕增生作用。工星武等(2009)E 6o3证实脉冲染料激
光可以使兔耳创面的血管萎缩,成纤维细胞产生胶原量下
降,凶而有抑瘢痕作用。Brown等(2008) 在兔创面上,进行
高剂量紫外线照射实验。发现经过紫外线7天照射后,增生
块的容积比对照组减少52%;照射14天后比对照组容积减少
74%。I—Q 2胶原mRNA表达比对照组低29%(P<O.05),因而
产生抑制瘢痕增生的效果。蔡宏等(2007)c 利用兔耳模型观
察光动力学对瘢痕增生的影响,发现瘢痕增生的早期
HMME—PDT(血卟啉单甲醚一光动力)能抑制瘢痕增生。肖燕等
(2010) ̄嘲应用第二代光敏剂5一氨基酮戊酸(5ALA)和585nm
染料激光处理兔耳创面,证实光动力学疗法尤其是当激光能
量密度为7.5~8.0J/cm 时,抑制瘢痕的效果更佳。曾海峰等
(201 1)E 亦查明,ALA—PDT通过抑制TGF一13而发挥抑瘢痕
作用。
4免耳瘢痕模型的应用已延伸到瘢痕基因治疗的层面
宋宝强等(2008) 65 ̄73在兔耳模型上研究了重组腺病毒血
管抑制剂一1(kd—METH1)埘瘢痕增生的影响。将40 L的
Ad—METH1分4个点注入每个瘢痕内;结果,注射后3O天,增
块的颜色、质地已接近正常,而对照组仍处于明显增生状
况:包块凸起、质硬、血管数量增多。HE染色显示注射组微血
管数量减少,成纤维细胞分布松散,胶原排列有序;而对照组
成纤维细胞多、微血管增加、胶原排列紊乱而粗大。结论:在
兔耳模犁上证实,Ad—METH1通过抑制增生块中的血管牛成,
发挥抑制瘢痕增生的效能。同一作者(2005) 此前曾在兔耳
模型 观察了血管内皮抑制素(YH一16)抑制瘢痕增生的效
果。 实YH一16通过抑制血管生成,产牛抗瘢痕效果。张华彬
等(2007) 同样在兔耳模型上证实了Ad—METHZ的抑制瘢痕
效应。哈小琴等(2003)E 将携带人肝细胞牛长因子的基因重
组腺病毒(Ad—HGF)一次性注入兔耳增生块内。发现注射后32
大增 块明显缩小、变薄,且呈剂量依赖性,真皮层纤维组织
明显减少,认为Ad—HGF可用于瘢痕和治疗。国外学者Reid
等(2007) 在兔耳模型上观察Ketrovial基因治疗,通过阻
抑TGF一日产生的抗瘢痕增生效应,得到肯定的结论。
5在重复、验证、应用免耳瘢痕模型的同时,一些学者还在
改进和提高模型的质量上进行了探索
作为一种新出现的创伤研究动物模型,尽管MorriS和
舍荟 等通过人量实验,表明它是一种良好的瘢痕研究动物
模型,存喇内外已有众多学者应用此模型进行多方面研究,
并曰_获得肯定的效果。而且此模型已被一些研究生培养单位
采用作为完成课题的实验工具。然而,兔耳模型仍然还有一
定的局限性。如:兔耳创面瘢痕增生率还有进‘步提舟的
问;兔耳创面持续时间还有延长的可能;而且, 今还未能发
现类似瘢痕疙瘩样的病理改变等。国内学者在提高兔耳瘢痕
模型质量上进行了有益的探索。舒彬等(2001)[72 实:术后
21天,瘢痕增生率为76%,35天达瘢痕增牛高峰期。 35人,
羟脯氨酸含量为正常值的3倍,术后98天,仍高于【 常皮jJ大
值。结论是兔耳增生块与人类增生性瘢痕有相似性。川一作
者(2002) 在一篇英文资料中验证了兔耳瘢痕模型的 _f H]
性。邢帮荣等(2004) 为了观察兔耳腹面与兔耳背 出现增
生瘢痕块的差异,结果兔耳腹面瘢痕增生率为71%,其 ,以
耳腹面的中部瘢痕增生最为显著,而且持续时间剑伤l I皮
化后150天。但兔耳背面瘢痕增生率还不剑30%,平均持续时
间不超过76天。作者结论:兔耳腹面尤其是耳中部, 以
生类似人类增生性瘢痕样的病理改变,呵望成为研究瘢痕的
动物模型。朱桂英等(2008) 认为在制作兔耳瘢痕模 时,
宜选择兔耳腹面的中、下部,以距离耳尖3~6cm、 :耳 、外
侧缘1.5cm处为最佳部位。将耳软骨膜切除呵提高搬痕增,{
率至95%,瘢痕增生指数高,持续时间也长。冯 超等(2009)
7目经过对兔耳瘢痕模型的改进,使免耳瘢痕增生率提高剑
91.7%(第28天),至第56天兔耳瘢痕增qt率仍保持83.3%.这就
大大提升了兔耳瘢痕模型在创伤研究中的实用性。
此外,还有 一些学者在进行相关研究,或逃行创伤 动
物实验模型有关文献综述或资料分析时,引用lr我们发表的
有关兔耳模型研究的资 ,为我们对兔耳瘢痕模掣的进
一
步研究和改进提供了有益的参考。
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[收稿日期]201 1-04—20 [修回日期]201 1-06.22
编辑/李阳利
湿性脂肪干细胞辅助自体脂肪移植术
Application of autologous fat transplantation with the supplement of fat stem cells harvested
by the tumescent liposuction
刘乃军 管延萍。王艳 综述,黄金井。审校
(1.广东省珠海博爱妇产医院整形美容外科广东 珠海 519001;2.珠海市三灶人民医院妇产科广东珠海51 9041;3.中
1 00144) 国医学科学院北京整形外科医院北京
1977年,Illouz开创了钝性(blunt canua1)及湿性技
药物干性技术(dry technique)吸脂术,因并发症太多早已
无人使用。1986年,Fodor发展了湿性技术,1987年,Klein
首先提出肿胀技术_l_。1986年,Illouz在湿性技术吸脂术基
术(wet technique)吸脂术先河,此后众多整形外科医师采
用并发展了该技术。1983年,Fournier提出不注射任何液体
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