admin管理员组文章数量:1567302
2024年6月7日发(作者:)
6
・
南通大学学报(医学版
)
Journal
of
Nantong
University
(Medical
Sciences)
2021
:
41
(1)
D0I:10.16424/32-1807/r.2021.01.002
G
蛋白耦联胆汁酸受体激动剂
INT777
通过激活
AMPK
信号通路抑制施万细胞成髓鞘过程
*
关晋东
:
丁杰
,
刘晓宇
,
孙诚
***
(
南通大学教育部
/
江苏省神经再生重点实验室
/
神经再生协同创新中心
,
南通
226001)
[
摘
要]
目的
:
研究
G
蛋白耦联胆汁酸受体
(
G-protein-coupled
bile
acid
receptor
1,
GPBAR1,
同时也被称为
TGR5)
特异性激动剂
6
琢
-
乙基
-23(S)-
甲基胆酸
[
6
alpha-ethyl-23
(
S)-methylcholic
acid,
INT777
[
对原代施万细胞髓鞘形成的影响
并初步探讨其可能的作用机制遥
方法
:
用
5
滋
mol/L
的
INT777
处理二丁酰环腺苷酸
(dibutyryl
cyclic
adenoslne
phosphate,
dbcAMP
)
诱导分化原代施万细胞成髓鞘模型
,
用免疫印迹
(
Western
Blot
)
方法检测髓磷脂蛋白表达量的变化遥同时
,
提取
施万细胞总核糖核酸后用定量聚合酶链式反应试验检测
INT777
对髓鞘形成过程相关分子基因表达的影响遥另外
,
用
Western
Blot
方法检测
INT777
对单磷酸腺苷活化蛋白激酶
/
核糖体蛋白
S6
激酶
(adenosine
5
'
-monophosphate-activated
protein
kinase/ribosomal
S6
kinase,
AMPK/S6K)
信号途径的影响遥
结果
:
在
dbcAMP
诱导分化原代施万细胞成髓鞘过程中
,
5
滋
mol/L
INT777
的处理抑制了髓鞘早期生长因子
20,
八聚体结合转录因子
6,
髓磷脂蛋白的表达
,
且
5
滋
mol/L
INT777
处理激活了
AMPK
的活性
,
抑制了雷帕霉素作用靶点信号通路遥
结论
:
INT777
抑制
dbcAMP
诱导的施万细胞成髓鞘过
程
,
这种抑制作用可能是通过激活施万细胞
AMPK
活性
、
抑制
S6K
活性实现的遥
[
关键词
]
施万细胞曰髓鞘曰
6
琢
-
乙基-23(S)-甲基胆酸曰单磷酸腺苷活化蛋白激酶
[
中图分类号
]
R338.1
[
文献标志码
]
A
[
文章编号
]
1674-7887
(
2021
)
01-0006-05
G-protein-coupled
bile
acid
receptor
agonists
INT777
inhibits
myelination
of
Schwann
cells
by
activating
AMPK
signaling
pathway
GUAN
Jindong
**
,
DING
Jie,
LIU
Xiaoyu,
SUN
Cheng
***
*
(
'
Key
Laboratory
of
Neuroregeneration
of
Jiangsu
and
Ministry
of
Education,
Co-innovation
Center
of
Neuroregeneration,
Nantong
University,
Nantong
226001)
[
Abstract
]
Objective:
To
investigate
the
effects
of
G-protein-coupled
bile
acid
receptor
1(GPBAR1,
also
known
as
TGR5)
specific
agonist
6
alpha-ethyl-23(S)-methylcholic
acid(INT777)
on
myelination
in
primary
Schwann
cells
and
the
underlying
mechanisms.
Methods:
Primary
Schwann
cells
were
treated
with
5
滋
mol/L
INT777
and
dibutiryl
cyclic
adenoslne
phosphate
(dbcAMP),
and
the
changes
of
myelin
protein
zero
were
detected
by
Western
Blot.
Meanwhile,
the
total
RNA
was
extracted
from
Schwann
cells
and
quantitative
real
time
polymerase
chain
reaction
was
employed
for
detecting
myelin
gene
expression.
In
addition,
the
effect
of
INT777
on
the
adenosine
5
'
-monophosphate
-activated
protein
kinase/ribosomal
protein
S6
kinase
(AMPK/S6K)
signaling
pathway
was
examined
by
Western
Blot.
Results
:
Treatment
with
5
滋
mol/L
INT777
inhibited
the
expression
of
myelin
early
growth
response
-2,
octamer
-binding
transcription
factor
6,
and
myelin
protein
zero
during
dbcAMP-induced
myelination
of
differentiated
Schwann
cells,
and
treatment
with
5
滋
mol/L
INT777
activated
AMPK
activity
and
inhibited
mTOR
signaling
pathway.
Conclusion:
INT777
attenuates
dbcAMP-induced
myelination
of
Schwann
cells,
which
may
be
achieved
by
activating
AMPK
and
inhibiting
S6K
activity.
[
Key
words
]
Schwann
cell;
myelination;
6
alpha-ethyl
-23
(S)-methylcholic
acid;
adenosine
5'
-monophosphate-activated
protein
kinase
外周神经系统
(peripheral
nervous
system,
PNS)
在机体内分布广泛且起到介导靶器官与中枢神经系
统信号传递的重要作用
。
轴突的髓鞘化是神经系统
髓鞘形成这一重要任务由施万细胞完成
。
外周神经
髓鞘形成过程是一个严谨的
、
由多种转录因子参与
调控的复杂生理过程叫
这些转录因子包括
SRY
盒
传递神经冲动信号
,
执行其功能的基础保障,髓鞘化
过程异常会导致多种疾病的发生
[
1
]
o
外周神经中执行
*
[
基金项目
]
国家自然科学基金青年基金资助项目
(81701222)
转录因子
10(SRY-box
transcription
factor
10,
Sox10)
,
八聚体结合转录因子
6(octamer-binding
transcription
**
[
作者简介
]
关晋东
,
男
,
汉族
,
生于
1995
年
10
月
,
山西省晋城市人
,
硕士在读
,
研究方向:外周神经发育及损伤修复机制的研究
。
***
[
通信作者
]
孙诚,
电话
**************,
E-mail:
********************.cn
关晋东
,
等
.
G
蛋白耦联胆汁酸受体激动剂
INT777
通过激活
AMPK
信号通路抑制施万细胞成髓鞘过程
7
・
factor-6,
Oct6),
髓鞘早期生长因子
20
(early
growth
response-2,
Krox20
)
,
髓磷脂蛋白
(myelin
protein
zero,
MPZ
)
等
。
G
蛋白耦联胆汁酸受体
(
G-protein-coupled
bile
acid
receptor
1,
GPBAR1
,
同时也被称为
TGR5)
,
在
多种组织和器官中有不同水平的表达
,
功能多样耳
有报道网指出
TGR5
可通过激活环磷酸腺苷
(cyclic
adenosine
monophsphate,
cAMP)
-
单磷酸腺苷活化蛋
白
激酶
(adenosine
5
'
-monophosphate
-activated
pro
tein
kinase,
AMPK
)
信号通路调节恶性肿瘤的发生发
展过程
。
6a-
乙基
-23(S)-
甲基胆酸
[6
alpha-ethyl-23
(S)-methylcholic
acid,
INT777]
是
TGR5
特异性激动
剂
,
具有毒性低
、
效价高等特点
。
研究冋发现施万细胞
与背根神经节
(dorsal
root
ganglia,
DRG)
神经兀共培
养模型中
,
二丁酰环腺苷酸
(dibutyryl
cyclic
adenoslne
phosphate,
dbcAMP)
的添加能促进细胞分化
,
加速髓
鞘化进程
。
本研究旨在通过激动剂
INT777
处理原代
施万细胞
,
明确其对外周神经髓鞘化进程的作用
,
并初步探讨其作用机制
。
1
材料与方法
1.1
实验动物
出生
1d
的
SD
大鼠红皮
30
只购
于南通大学实验动物中心
。
1.2
实验试剂
Forsklin,
HRG(human
Heregulin-1)
、
dbcAMP
、
Trizol
、
ComC
(Compound
C)
均购于
MERCK
公司
,
DMEM
高糖培养基
、
胰蛋白酶
、
胎牛血清均购
于
Gibco
公司
,
SuperScript
IV/RT-PCR
Kit
Applied
Biosystem
SYBR
Green
Mix
购于
Thermo
Fisher
公
司
,
SDS-PAGE
凝胶购于碧云天生物公司
,
细胞裂解
液
RIPA,5xSDS-PAGE
电泳缓冲液
、
5xSDS-PAGE
Loading
buffer
、
10xTrans
buffer10x
三羟甲基氨基甲
烷盐酸盐溶液
(Tris
buffered
saline
tween,
TBST)
均在
实验室自配
。
1.3
实验方法
1.3.1
施万细胞培养施万细胞的分离纯化参考前
人方法,
进行稍许改良冋
。
出生
1d
的
SD
红皮鼠
,
5%
乙醇消毒,置于冰盒上冷冻麻醉
。
沿着坐骨神经走向
迅速分离
,
使神经充分暴露
,
尽快取出坐骨神经剪碎
并放置于预冷的
DMEM
培养基中
,
1
000
g
离心
5
min
,
弃上清
。
随后加入
1
mL
浓度为
3
mg/mL
的胶
原酶溶液
37
益
孵育
30
min,
1
000
g
离心
5
min
,
弃
上清
。
加入胰蛋白酶溶液
37
益
孵育
10
min
,
弃上清
,
加入完全培养基重悬
,
过
400
目筛网
,
并在中皿培养
。
过夜后,
换含
10
滋
mol/L
阿糖胞
^
(Cytarabine,
Ara-C)
培养
48
h
o
随后换含
2
滋
mol/L
Forskolin
和
50
ng/mL
HRG
的培养基
,
继续培养细胞
。
当密度达到接触抑
制时
,
吸出上清液
,
用
1
mL
含
Thy1.1
抗体的培养基
重悬细胞
,
冰上孵育
1h,1
000
g
离心
5
min
,
弃上
清
。
再用
1
mL
含补体的培养基
37
益
孵育
1
h,
离心
,
DMEM
高糖培养基重悬种于中皿等待后续实验
。
本
实验严格遵守南通大学动物实验伦理委员会要求
,
保障实验动物福利
。
1.3.2
施万细胞处理
5
滋
mol/L
的
INT777
处理施
万细胞
,
分为
4
组:对照组
(NC)
、
dbcAMP
处理组
(
终
浓度为
1
mmol/L)
、
INT777
处理组及
dbcAMP
+
INT777
处理组
。
随后,为了进一步验证可能的作用
机制
,
将施万细胞分为
4
组:对照组
(NC)
、
dbcAMP
处理
组
(
终浓度为
1
mmol/L)
、
dbcAMP+INT777
处理组及
dbcAMP+INT777
+ComC
(
终浓度为
10
nmol/L)
处理
组
。
药物处理
24
h
后收样用于后续研究
。
1.3.3
施万细胞总
RNA
提取实验过程严格按照
说明书步骤进行
。
通过
Trizol
试剂裂解施万细胞
,
经
氯仿变性及异丙醇沉淀后
,
最终获得高质量的总
RNAo
测定浓度,定量至
1
滋
g
后逆转录成
cDNA
第
1
链
,4
益
保存用于后续定量实时聚合酶链式反应试
验
(quantitative
real
time
polymerase
chain
reaction,
qPCR)
研究
。
1.3.4
施万细胞总蛋白质提取所有的步骤均在冰
上进行
。
药物处理后的施万细胞中加入预冷的细胞
裂解液
RIPA
250
滋
L,
用一次性细胞刮将细胞刮离
,
收集于
1.5
mL
的离心管中
。
冰上敷育
30
min
,
期间
不断震荡
,
4
益
,
12
000
r/min
离心
20
min
后
,
通过
BCA
方法进行蛋白质定量
。
各组样品蛋白浓度调至
相同水平
,
加入上样缓冲液
,
混匀后于
100
益
加热
5
min
,
冷却至室温用于后续
Western
Blot
分析
。
1.3.5
细胞免疫荧光细胞种于
24
孔板中预先放
置的玻片上
,
处理完毕后弃上清
,
多聚甲醛固定
。
磷
酸缓冲盐溶液
(phosphate
buffer
saline,
PBS)
洗
3
遍后
室温封闭
0.5
h
,
—
抗过夜
。
第
2
天
PBS
洗净一抗
,
二
抗室温孵育
2
h
,
PBS
洗
3
遍后染核
。
最后在载玻片
上滴加荧光封片剂
,
将玻片正面盖在载玻片上
,
蔡司
荧光显微镜拍照分析
。
1.3.6
qPCR
按照
Thermo
Fisher
公司说明书要求
进行实验
,
每个样品做
3
个生物学重复
,
对结果中的
Cq
值
,
按照
2
盘
。
方法进行计算分析
。
引物序列为
:
18S
rRNA
正向引物:
5
'
-AGCTCCAATAGCGTATAT-
TAAAG-3'
;
负向弓丨物
:
5
'
-CGGTCCTATTCCATTAT-
TCCTA
-3'
。
Krox20
正向引物
:
5
'
-TGGGTTTAAG
-
8
・
南通大学学报
(
医学版
)
2021
:
41(1)
TATGGCTGTATA-3
'
;
负向弓
【
物
:
5
'
-AGTTAGTGGT-
TCTGTGTTAGA
-3'
。
MPZ
正向引物
:
5
'
-GGATAA
GAAATAGCGGTTAGC
-3'
;
负向弓丨物
:
5
'
-TTGAGG-
CTGGTTCTACTG
-3'
。
Oct6
正
向引物
:
5
'
-TTCC
-
TAATTTCTGACCCATCT-3
'
;
负
向引物
:
5
'
-GCAAT-
AAAGATACAAAGAGAATGG-3
'
。
1.3.7
Western
Blot
预先制备十二烷基硫酸钠聚
丙烯酰胺凝胶
,加样后进行电泳和转膜
。
室温封闭
1
h
,
一抗
4
益
过夜
。
隔天用含有吐温的
TBST
洗净一抗,
注:
A,
DAPI
标记施万细胞核;
B,
TGR5
定位于施万细胞的膜
和胞质中
;
C,
MERGE,
DAPI
与
TGR5
的合图
。
图
1
TRG5
在原代施万细胞中的表达定位
■
NC
Q
dbcAMP
=
INT777
MINT777+dbcAMP
**
***
室温孵育二抗
1
h,TBST
洗净
,
最后配置显影液显影
。
61
4"
*
***
***
1.3.8
统计学方法采用
SPSS
25.0
统计学软件进
行数据分析
,
以
軃
s
表示
,
两组间比较采用
t
检验
,
组
间比较采用
one-way
ANOVA
检验,
P
<0.05
为差异
1_
'1
2-
有统计学意义
。
2
结
果
0
Krox20
Od6
MPZ
注
:
*
P<0.05
,
**
P<0.01
,
***
P<0.001
。
2.1
TGR5
在施万细胞的定位
通过细胞免疫荧光
技术观察
TGR5
在施万细胞中的表达情况
,
结果显示
图
2
INT777
抑制
dbcAMP
诱导施万细胞成髓鞘模型中髓鞘
相关基因的表达
TGR5
表达于施万细胞的膜与细胞质中
(
图
1
)
。
因此,
施万细胞体外添加激动剂
INT777
可有效激活
TGR5
。
过
Western
印迹技术探究
INT777
抑制髓鞘基因表
达的可能机制
,
其中
dbcAMP
可有效诱导体外施万
2.2
INT777
抑制髓鞘相关因子的表达
qPCR
技术
检测
INT777
与
dbcAMP
诱导分化施万细胞成髓鞘
之间的关系
。
结果显示
,5
滋
mol/L
的
INT777
处理可
显著抑制髓鞘相关基因如
6
及
MPZ
的
表达
(
图
2
)
。
细胞髓鞘的分化形成
,
因而通常用作阳性对照组
。
实
验结果显示
INT777
促进了
p-AMPK
的表达
,
抑制
p-ERK
与
p-S6K
的活性
(
图
3
)
,
因此
,
推测
INT777
可能是通过激活
AMPK
进而抑制
S6K
活性来抑制
施万细胞的成髓鞘过程
。
2.3
INT777
激活施万细胞
p-AMPK
信号通路
通
A
dbcAMP
-
INT777
-
+
-
B
-
+
+
+
p-S6K/0-acti
n
z
5
5
■
z
'
L
5
0
L
'
5
5
0
0
p-AMPK/AMPK
p-ERK/ERK
MPZ/0-actin
p-S6K
[
「
-----
—
p-AMPK
|
一
一
•
-
—
INT777
-
-
+
+
dbcAMP
-
+
-
+
注:
A,Western
Blot
结果
;B,A
图的统计结果
。
*
P<0.05
,
**
P<0.01
,
***
P<0.001
o
图3
INT777影响
dbcAMP
诱导施万细胞成髓鞘模型中
AMPK/S6K
信号通路
2.4
ComC
促进施万细胞髓鞘的形成
ComC
是
AMPK
特异性的抑制剂,之前的实验结果显示
INT777
通过激活施万细胞
AMPK
活性抑制了髓鞘相关基
3
讨
论
PNS
中的外周神经纤维是传输神经冲动的主要
载体,而外周神经纤维主要由轴突
、
髓鞘和结缔组织
因的表达
,
为进一步证实这个猜想
,
随后在细胞内加
入
10
nmol/L
ComC
来抑制
AMPK
活性
,
qPCR
及
构成的神经内膜组成
,
其中影响神经冲动传导的关
键是髓鞘叫髓鞘主要是由施万细胞以
1
:
1
模式包裹
Western
Blot
结果显示相对于
INT777
处理组而言
,
ComC
与
INT777
双处理后逆转了
INT777
对髓鞘基
因表达的抑制效果
(
图
4
)
。
直径
>
1
滋
m
的轴突而形成的阻施万细胞不仅在维持
外周神经稳态和髓鞘发育过程中发挥重要作用
,
且
关晋东
,
等
.
G
蛋白耦联胆汁酸受体激动剂
INT777
通过激活
AMPK
信号通路抑制施万细胞成髓鞘过程
9
・
A
・
NC
5
4
3
2
1
0
口
dbcAMP
B
ComC
dbcAMP
INT777
口
INT777+dbcAMP
酬
INT777+dbcAMP+ComC
**
_
*
-
-
-
-
+
-
-
+
+
+
+
+
^
首
戈
之
电
Krox20
Octo
MPZ
p-AMPK/AMPK
p-S
6K
/0-actin
2.5
-■
2.0
p-ERK/ERK
!
I
***
|
**
**
匕
U
***
MPZ/p-actin
**
*
**
***
1
1.0
0
”
|
<
■
--------
~
1
~
I
--------
1
■
r
-----
~~
""I
1.5
1.0
0.5
0.0
INT777
-
-
+
+
-++
0.0
++
+++
++
+
dbcAMP
-
+
+
+
+++
++
ComC
-
-
-
+
注:A,qPCR
结果;
B
,
Western
Blot
结果
;C,B
图的统计结果。
**
P<0.01
,
***
P<0.001
图
4
ComC
挽救
INT777
对施万细胞髓鞘相关基因表达的抑制作用
能修复损伤的髓鞘
[9]
o
外周神经髓鞘形成过程分为预髓鞘阶段和成熟
髓鞘阶段,是一个严谨的
、由多种转录因子参与调控
果显示在施万细胞中
5
滋
mol/L
INT777
的处理激活
了
AMPK
,
推测这一现象可能与
INT777
浓度有关
。
INT777
Deoxycholic
acid
、
TGR5
Receptor
Agonist
等
都是
TGR5
的激活剂,
其中
INT777
因其特异性佳,
的复杂生理过程
。
研究问表明
,
转录因子
Sox10
与
Oct6
主要存在于预髓鞘阶段
,Sox10
是施万细胞形
成髓鞘并维持其稳定所必需的
,
且能激活
Oct6
,
从
而启动施万细胞进入预髓鞘化阶段
。
Sox10
与
Oct6
协同作用可诱导转录因子
Krox20
的表达
,
从而促使
效果好
,
毒性小而常被研究者使用
。
研究凹指出
,
溶
血磷脂酸
LPA
通过刺激施万细胞等胶质细胞来调
节氯喹和
TGR5
激动剂
INT777
引起的神经元反
应
,
如瘙痒
、
疼痛等症状
。
有研究㈣报道指出脂肪细
胞及肝脏细胞经
INT777
处理显著地提高了胞内
预髓鞘阶段向髓鞘化阶段转变
。
Krox20
因子一方面
可激活大量髓鞘化基因如
MPZ
及髓磷脂碱性蛋白
cAMP
的表达
,
提高了细胞能量代谢效率
,
而
INT777
在
dbcAMP
诱导的原代施万细胞成髓鞘模型中是否
也发挥着同样的作用及具体的作用机制有待进一步
研究
。
(myelin
basic
protein,
MBP)
的表达
,
另一方面可抑制
去髓鞘化基因
(
Sox2
、
c-Jun
)
的表达
,
通过这两方面的
作用
,
促进稳定成熟的髓鞘套的形成问
。
虽然对外周
神经髓鞘形成过程的研究很多
,
但具体的作用机制
众所周知
,
AMPK
的活化可以延缓合成代谢反
应
,
降低能量消耗
,
已有报道
01
指出
AMPK
可以负向
调控外周神经髓鞘的发育。
施万细胞中
LKB1-AMPK
并不十分清楚
。
TGR5
属于
GPCR
家庭成员
,可以调节能量平衡
和糖代谢过程
,
促进胰岛素的分泌和生物合成
[12]
,
参与多种肿瘤的发生发展过程
[13]
,可激活炎症因子
而产生抗炎
、
利胆作用
[14]
,也可减轻肝脏炎症
,
抑制
和
mTOR
信号网络调节轴突完整性和髓鞘的形
成㈣
。
本研究中
,INT777
的处理抑制了髓鞘相关因
子
Krox20
、
Oct6
及
MPZ
的表达
,
且促进了
p-AMPK
动脉粥样硬化斑块形成问
。
TGR5
作为膜受体
,可与
相应配体结合内化到细胞质中
,
在核因子
-
k
B
、
蛋白
的表达
,
这与前人㈣报道一致
。
mTOR
信号通路是调
控外周神经髓鞘发育的经典的信号途径
,
而
p-S6K
是非常关键的调控因子㈣
。
髓鞘形成是一种代谢性
生理过程
,mT0R
信号通路作为一种协调细胞代谢
激酶
B(protein
kinase
B,
PKB)
和细胞外信号调节激
酶
(extracellular
regulated
protein
kinase,
ERK
)
等信号
通路中发挥重要作用皿叫该受体经典的下游靶标是
的信号中枢
,
被认为是髓鞘形成的关键信号㈤。
本研
究显示
INT777
的处理提高了
p-AMPK
的表达
,
抑
cAMP
(
由乙酰辅酶
A
催化
ATP
后形成
)
,
可直接提高
体内
PKA
活性
,
抑制
AMPK
活性两
。
但是
,本研究结
制了
p-S6K
的活性
,
表明该药物对外周神经髓鞘的
-
10
・
南通大学学报
(
医学版
)
2021
:
41(1)
影响可能是通过激活
AMPK
,
抑制
S6K
活性来发挥
作用的
。
为进一步验证这一猜想
,
在
INT777
处理的
施万细胞中又同时添加了
AMPK
的抑制剂
ComC
,
通过
Western
Blot
等证实
ComC
的添加逆转了
INT777
对髓鞘发育过程的抑制现象
。
表明
INT777
可能通过
AMPK
信号通路发挥其对髓鞘化过程的
影响
。
总之
,
INT777
可抑制
dbcAMP
诱导的施万细胞
髓鞘化过程
,
并且是通过激活
AMPK
活性
,
抑制
S6K
活性来实现的
。
[
参考文献
]
[1]
JESSEN
K
R,
MIRSKY
R.
Negative
regulation
of
myelina
tion:
relevance
for
development,
injury,
and
demyelinating
disease[J].
Glia,
2008,
56(14):1552-1565.
[2]
SALZER
J
L.
Schwann
cell
myelination[J].
Cold
Spring
Harb
Perspect
Biol,
2015,
7(8):1-26.
[3]
KAWAMATA
Y,
FUJII
R,
HOSOYA
M,
et
al.
A
G
pro
tein-coupled
receptor
responsive
to
bile
acids[J].
J
Biol
Chem,
2003,
278(11):9435-9440.
[4]
STEPANOV
V,
STANKOV
K,
MIKOV
M.
The
bile
acid
membrane
receptor
TGR5:
a
novel
pharmacological
target
in
metabolic,
inflammatory
and
neoplastic
disorders
[J].
J
Recept
Signal
Transduct
Res,
2013,
33(4):213-223.
[5]
BACALLAO
K,
MONJE
P
V.
Requirement
of
cAMP
signal
ing
for
Schwann
cell
differentiation
restricts
the
onset
of
myelination[J].
PLoS
One,
2015,
10(2):
e0116948.
[6]
PALOMO
IRIGOYEN
M,
TAMAYO
CARO
M,
PEREZ
ANDRES
E,
et
al.
Isolation
and
purification
of
primary
ro
dent
schwann
cells[J].
Methods
Mol
Biol,
201
&
1791:81-93.
[7]
KIDD
G
J,
OHNO
N,
TRAPP
B
D.
Biology
of
Schwann
cells[J].
Handb
Clin
Neurol,
2013,
115:55-79.
[8]
SCHAFER
D
P,
CUSTER
A
W,
SHRAGER
P,
et
al.
Early
events
in
node
of
Ranvier
formation
during
myelination
and
remyelination
in
the
MPZ[J].
Neuron
Glia
Biol,
2006,
2(2):69-79.
[9]
BUNGE
R
P.
Expanding
roles
for
the
Schwann
cell:
ensheath-
ment,
myelination,
trophism
and
regeneration[J].
Curr
Opin
Neurobiol,
1993,
3(5):805-809.
[10]
SVAREN
J,
MEIJER
D.
The
molecular
machinery
of
myelin
gene
transcription
in
schwann
cells[J].
Glia,
2008,
56(14):
1541-1551.
[11]
PEREIRA
J,
LEBRUN-JULIEN
F,
SUTER
U.
Molecular
mechanisms
regulating
myelination
in
the
peripheral
ner
vous
system[J].
Trends
Neurosci,
2011,
35(2):123-134.
[12]
KEITEL
V,
DONNER
M,
WINANDY
S,
et
al.
Expression
and
function
of
the
bile
acid
receptor
TGR5
in
Kupffer
cells[J].
Biochem
Biophys
Res
Commun,
2008,
372(1):78-84.
[13]
HONG
J,
BEHAR
J,
WANDS
J,
et
al.
Role
of
a
novel
bile
acid
receptor
TGR5
in
the
development
of
oesophageal
adenocarcinoma[J].
Gut,
2010,
59(2)
:170-180.
[14]
WANG
Y
D,
CHEN
W
D,
YU
D,
et
al.
The
G-protein-
coupled
bile
acid
receptor,
Gpbar1(TGR5),
negatively
reg
ulates
hepatic
inflammatory
response
through
antagonizing
nuclear
factor
资
light-chain
enhancer
of
activated
B
cells
(NF-
k
B)
in
mice[J].
Hepatology,
2011,
54(4):1421-1432.
[15]
POLS
T
W,
NOMURA
M,
HARACH
T,
et
al.
TGR5
acti
vation
inhibits
atherosclerosis
by
reducing
macrophage
inflammation
and
lipid
loading[J].
Cell
Metab,
2011,
14
:747-757.
(6)
[16]
KITA
T,
TSUBOSAKA
Y,
HORI
M,
et
al.
Bile
acid
re
ceptor
TGR5
agonism
induces
NO
production
and
reduces
monocyte
adhesion
in
vascular
endothelial
cells[J].
Arte-
rioscler
Thromb
Vasc
Biol,
2013,
33(7):663-1669.
[17]
MASYUK
A
I,
HUANG
B
Q,
RADTKE
B
N,
et
al.
Ciliary
subcellular
localization
of
TGR5
determines
the
cholangio-
cyte
functional
response
to
bile
acid
signaling[J].
Am
J
Phys
iol
Gastrointest
Liver
Physiol,
2013,
304(1
1):G1013-G1024.
[18]
MACZEWSKY
J,
KAISER
J,
GRESCH
A,
et
al.
TGR5
activation
promotes
stimulus
-secretion
coupling
of
pan
creatic
茁-cells
via
a
PKA-dependent
pathwayJ].
Diabetes,
2019,
68(2):324-336.
[19]
ROBERING
J
W,
GEBHARDT
L,
WOLF
K,
et
al.
Lysophosphatidic
acid
activates
satellite
glia
cells
and
schwann
cells[J].
Glia,
2019,
67(5):999-1012.
[20]
PATHAK
P,
LIU
H,
BOEHME
S,
et
al.
Farnesoid
X
re
ceptor
induces
Takeda
G-protein
receptor
5
cross-talk
to
regulate
bile
acid
synthesis
and
hepatic
metabolism[J].
J
Biol
Chem,
2017,
292(26):11055-11069.
[21]
LIU
X,
PENG
S,
ZHAO
Y,
et
al.
AMPK
negatively
regu
lates
peripheral
myelination
via
activation
of
c-Jun[J].
Mol
Neurobiol,
2017,
54(5)
:3554-3564.
[22]
BEIROWSKI
B.
The
LKB1-AMPK
and
mTORC1
metabolic
signaling
networks
in
Schwann
cells
control
axon
integrity
and
myelination:
assembling
and
upholding
nerves
by
metabolic
signaling
in
Schwann
cells[J].
Bioessays,
2019,
41(1):e1800075.
[23]
ROBERING
J
W,
GEBHARDT
L,
WOLF
K,
et
al.
Lysophos
phatidic
acid
activates
satellite
glia
cells
and
Schwann
cells[J].
Glia,
2019,
67(5):999-1012.
[24]
TAVARES
M
R,
PAVAN
I
C,
AMARAL
C
L,
et
al.
The
S6K
protein
family
in
health
and
disease[J].
Life
Sci,
2015,
131:1-10.
[25]
FIGLIA
G,
GERBER
D,
SUTER
U.
Myelination
and
mTOR[J].
Glia,
201
&
66(4):693-707.
[
收稿日期
]
2020-07-13
版权声明:本文标题:G蛋白耦联胆汁酸受体激动剂INT777通过激活AMPK信号通路抑制施万细胞成 内容由热心网友自发贡献,该文观点仅代表作者本人, 转载请联系作者并注明出处:https://www.elefans.com/shuma/1717749924a605751.html, 本站仅提供信息存储空间服务,不拥有所有权,不承担相关法律责任。如发现本站有涉嫌抄袭侵权/违法违规的内容,一经查实,本站将立刻删除。
发表评论