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2024年3月22日发(作者:)
2022骨髓增生异常综合征免疫疗法的治疗进展(全文)
免疫疗法已彻底改变晚期癌症的治疗模式,尤其是实体瘤和淋巴瘤。在特
定疾病亚群中,免疫疗法仍能使传统化疗失败的患者达到长期缓解。然而,
在包括骨髓增生异常综合征(MDS)在内的髓系恶性肿瘤中,免疫疗法的
治疗作用尚未明晰。由于移植物抗肿瘤效应,异基因造血干细胞移植
(allo-HSCT)仍是目前唯一可行的MDS治愈策略,这也说明增强肿瘤
免疫是MDS治疗探索的方向之一。但MDS复杂的异质性也给免疫治疗
方案的探索带来了挑战。丹娜法伯癌症研究所Jacqueline S. Garcia教授
从免疫检查点抑制剂、抗体药物偶联物和靶向固有免疫通路小分子抑制剂
三个方面,介绍了MDS免疫疗法的最新进展。
免疫检查点抑制剂
肿瘤细胞能通过免疫抑制受体负性调节T细胞,进而逃避免疫监视。尽管
众多的早期试验已证实免疫检查点抑制剂,如PD-1、PD-L1和CTLA-4
抑制剂在MDS患者中是安全的,但免疫检查点抑制剂单一用药或联合用
药在未接受移植的MDS患者中,疗效是有限的。故在免疫原性仍存在问
题的MDS中,其他靶点最终被证明更有效。
靶向TIM3免疫检查点抑制剂
TIM3是调节先天性和适应性免疫的负性检查点,在白血病干细胞(LSC)
和原始细胞中异常表达,而在正常造血干细胞中不表达,故TIM3是潜在
的治疗靶点。高亲和力IgG4型抗TIM3抗体sabatolimab与TIM3结合,
导致LSC和原始细胞被吞噬杀伤。sabatolimab联合DNA甲基转移酶
(DNMT)抑制剂的1b期临床试验证实了该联合方案的安全性、较小免
疫毒性以及能达到持久缓解。毒性事件主要为血细胞减少和轻度胃肠道反
应,包括便秘和恶心。该试验结果显示,总缓解率(ORR)适中,其中完
全缓解(CR)率为20%以及伴血液学改善(HI)的骨髓CR率为12%,
缓解持续时间(DOR)较长(17.1个月;95%置信区间[CI],6.7-未达到
[NR]);伴TP53突变的MDS亚组也有很好的疗效,CR率为29%,伴
HI的骨髓CR率为14%,中位DOR为21.5个月。该试验还需更长时间
的随访,此外sabatolimab的随机临床试验(STIMULUS研究)正在进
行中,期待有更好的结果。
靶向CD47免疫检查点抑制剂
除T细胞外,巨噬细胞的检查点也是髓系肿瘤的探索方向。包括白血病原
始细胞在内的肿瘤细胞可通过CD47与SIRPα结合,逃避吞噬作用。急性
髓系白血病(AML)的LSC大量表达CD47,DNMT抑制剂——阿扎胞
苷能诱导白血病原始细胞表达促吞噬的信号分子。Magrolimab能靶向
CD47,是巨噬细胞的检查点抑制剂,具有相当强的临床活性,能导致血
管内溶血;Magrolimab能增强巨噬细胞对衰老血小板的清除能力,首次
使用时需严格按照治疗参数并及时给予患者支持治疗。
Magrolimab联合阿扎胞苷一线治疗高危MDS的1b期临床试验已确定
了II期推荐剂量(RP2D)。该试验的中位随访时间为17.1个月(n=95),
联合方案的ORR为74.7%,包括CR率为32.6%和伴HI的骨髓CR率为
16.8%,CR持续时间为11.1个月,中位OS未达到。在伴TP53突变的
MDS患者(n=25)中,联合方案也取得了显著疗效,CR率为40%,伴
HI的骨髓CR率为12%,中位OS为16.3个月(10.8-NR);研究者考虑
联合方案在TP53突变亚群中的显著疗效,可能是由于巨噬细胞对AML
细胞的吞噬作用不依赖p53活性。该研究的早期数据结果非常好,促使了
阿扎胞苷联合magrolimab对比单药阿扎胞苷用于初治高危MDS的3期
随机临床试验(ENHANCE研究)的开展。
抗体药物偶联物
大多数MDS原始细胞和LSC表达CD123。Tagraxofusp是靶向CD123
的首创新药,该药能将截短的白喉毒素靶向输送至表达CD123的细胞;
该药已被FDA批准用于治疗母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤。一项1/2
期临床试验正在评估单药tagraxofusp治疗慢性粒单核细胞白血病
(n=38)的疗效和安全性。对于安全性结果,毛细血管渗漏综合征(CLS)
发生率为21%,其中2级和3级CLS发生率均为11%;对于疗效结果,
中位OS为15.6个月(95% CI,8.1-17.5;范围,0.36-40.77)。临床前
研究数据表明,DPH1表达降低能导致tagraxofusp耐药,但阿扎胞苷能
恢复tagraxofusp的疗效。基于此,有研究者开展了tagraxofusp联合阿
扎胞苷用于MDS和AML患者的1b期临床试验。对于安全性结果,CLS
最常见,其发生率为32%,其中3级和4级CLS发生率分别为6%和3%,
大多不严重且可控;对于疗效结果,在目前接受治疗的前5例高危MDS
患者中,2例患者达到CR和1例达到骨髓CR,这3例患者均为TP53突
变MDS。该试验需要时间更长的随访和更大的样本量,以支持该治疗方
案能使MDS患者显著获益。
靶向先天性免疫通路
多种类型癌症的转录组图谱表明,恶性细胞的基因剪接模式发生了改变,
其中RNA基本剪接机制成分的突变在MDS中很常见,尤其是SF3B1、
SRSF2、U2AF1和ZRSR2基因,它们占所有MDS的三分之一。对于携
带IRAK4-L长亚型的MDS细胞,其先天性免疫通路基因的mRNA亚型
有所改变。长亚型丝氨酸/苏氨酸激酶IRAK4的表达在伴有剪接突变的
MDS患者中上调,是潜在的治疗靶点;CA-4948是口服有效的小分子
IRAK4/FLT3抑制剂。一项正在进行的高危MDS(n=43)1期临床试验
数据表明,横纹肌溶解症是剂量限制毒性事件;CA-4948在伴FLT3或剪
接突变的MDS患者中有初步疗效,在7例伴剪接突变的高危MDS患者
中,骨髓CR率为57%,其中1例伴血液学改善。CA-4948联合维奈克
拉或阿扎胞苷的试验正在筹备规划中。
总结
MDS免疫疗法的早期试验数据,包括TIM3抑制剂、CD47单克隆抗体和
口服小分子抑制剂在内,均显示出不错的疗效结果;但还需要大型的随机
临床试验明确这些方案在MDS各亚组中的疗效差异。此外,magrolimab
对伴TP53突变MDS疗效显著以及IRAK4抑制剂对伴剪接突变MDS疗
效显著,这一“现象”提醒研究者应仔细鉴别MDS的特定亚群。
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