新冠肺炎疫苗的最新研究进展

admin管理员组

文章数量:1565786

2024年5月2日发(作者：)

西南国防医药

2021

年

5

月第

31

卷第

5

期

-

445

・

综述•讲座

新冠肺炎疫苗的最新研究进展

王蓉

，

周玉霞

,

姚晓文

，

王彩红

，

张久聪

［

关键词

］

新冠肺炎;

新冠病毒

;

疫苗

;

研究进展

;

综述

中图分类号

R

186/563.19

文献标识码

A

文章编号

1004-

0188(2021)05

-0445-03

doi:

10.3969/.1004-0188.2021.05.022

新型冠状病毒肺炎

(COVID

-

19

)

自

2019

年

12

月暴发

以来

，

全球感染人数急剧上升

，

截至

2021

年

4

月

，

已造成

全世界上

300

万人的死亡

［

1

］

。

考虑到新冠肺炎传播速度快

、

病死率高

，

迫切需要一种有效的疫苗来控制这一大流行

。

虽然目前已有新冠病毒疫苗上市

，

但是新冠疫情在全球范

围并未得到完全的控制

，

疫苗的有效性是当前全世界最关

注的问题

。

笔者就新冠病毒疫苗的最新研究进展进行综述

。

1

蛋白质亚单位疫苗

目前新冠病毒蛋白亚单位疫苗共有

18

项

，

占进入临

床试验疫苗的

30%.,

是在研数量最多的疫苗类型玖在这

些疫苗中

，

一种

NVX

-CoV2373

疫苗已经进入南非的

域

b

阶段试验和英国的

芋阶段试验

,NVX

-

CoV2373

含有一种

灌流稳定的全长尖峰蛋白

,

辅以专有的皂素佐剂冋

。

在一项

临床前试验中

，

该疫苗在感染病毒的猕猴体内诱导中和抗

体并防止病毒在呼吸道复制

。

在

I

期试验的所有参与者中

诱导了结合和中和抗体

，

还观察到了佐剂的剂量节约效

应

。

他们发现

,

与安慰剂组和无佐剂组相比

,

辅以佐剂的试

验组诱导的中和抗体效价显著升高网

。

另一种进入

芋

期试验的疫苗是安徽智飞龙康的重组

新型冠状病毒疫苗

,

该疫苗没有使用全长

S

蛋白

，

而只含

有

SARS

-

CoV

-

2S

蛋白的

RBD

冋

。

到目前为止

，

还没有提供

进一步的数据

。

值得注意的是

，

最近的一项研究描述了增

强蛋白亚单位冠状病毒疫苗免疫原性的通用策略

，

研究中

发现了一种二硫键连接的

SARS

-

RBD

二聚体形式

,

这种形

式的

MERS

-

RBD

比其传统的单体对应物具有明显更强的

免疫原性和保护性问

。

该研究对

SARS

-

CoV

-

2

病毒应用了

同样的策略

，

并展示了

10~100

倍的增强中和抗体滴度

［

7

］

。

因此

，

这种免疫原设计框架可能在将来普遍适用于所有蛋

白亚单位冠状病毒疫苗。

2

DNA

疫苗

作为核酸类疫苗

,DNA

疫苗在新冠病毒疫苗的研发

中也占据一席之地

。

目前有

8

种针对

SARS

-

CoV

-

2

的

DNA

疫苗正在进行临床试验

。

Inovio

公司已经公布了针对

S

蛋

基金项目

：

火神山医院科研基金面上项目

(HSS

-

217)

；

解放军

940

医院院内基金项目

(20yjky020)

作者单位

：

730020

兰州

,

甘肃中医药大学临床医学院

2020

级

硕士研究生

(

王蓉

，

周玉霞

,

姚晓文

，

王彩红

)

;

解放军

940

医院消

化内科

(

张久聪

)

;

武汉火神山医院感染

6

科

(

张久聪

)

通信作者

：

张久聪

，

E

-

mail:

********************

白为靶点的

DNA

疫苗

,

命名为

INO

-

4800

，

借鉴了在

MERS

疫苗

(

INO

-

470

0)

的

I

/Ha

阶段试验中的经验

，

正使用相同

的平台来开发

SARS

-

CoV-

2

疫苗

INO

-

4800

［

8

］

。

该研究已经

证明

，

疫苗在包括小鼠

、

豚鼠和恒河猴在内的动物模型中

诱导中和抗体和

Th1

扭曲的免疫反应网

。

目前

,

INO

-4800

的临床试验进展到了

H/

芋

期

，

同时该疫苗也在中国人群

中开展了

I

期和

H

期临床研究。

在

INO

-

4800

疫苗

I

期试

验的中期分析表明

，

在两次注射后

,

94%.

的参与者诱导了

体液和

T

细胞免疫反应

，

而只引起了

1

级或

1

级以下的不

良反应何

。

其他

DNA

疫苗的临床试验正在进行中

，

尚未有

数据公布

。

由于

DNA

疫苗的自身特性

，

其作用过程需要进入细

胞核

，

因此存在整合入宿主基因组序列的风险

,

导致安全

隐患

。

并且

,DNA

可作为抗原

，

诱导产生自身抗体

，

将会加

速免疫性疾病的进展

。

最后

,DNA

疫苗需要合适的载体系

统介导其入胞

，

也可能弓

I

起载体系统引发的过敏叫目前

,

DNA

疫苗仅获准用于兽药

，

尚没有

DNA

疫苗被

FDA

批

准用于人体

。

3

RNA

疫苗

自新冠肺炎暴发以来

，

已经有

7

种新的

RNA

疫苗进

入临床试验

，

而处在临床前研究阶段的更是多达

22

项

。

RNA

疫苗由编码病毒抗原的

mRNA

组成

，

人类细胞可以

翻译这些

RNA

来产生抗原蛋白并刺激免疫系统

。

该疫苗通

常与其他制剂

(

如鱼精蛋白

)

形成复合体

,以提高其效力

比

并且对新病原体高度适应

、

重现抗原蛋白天然构象和修饰

等优点

。

并且不与宿主细胞

DNA

相互作用

,

避免了基因组

整合的风险

。

然而

,RNA

疫苗也有一些缺点

，

外源

RNA

可

以激活干扰素介导的抗病毒免疫反应

，

导致翻译停滞和

mRNA

降解

，

从而抑制

RNA

疫苗的效力问

。

美国莫德纳公司和美国过敏与传染病研究所共同研

发的

mRNA

-

1273

疫苗是首款新冠病毒

mRNA

疫苗

。该疫

苗的

I

期临床试验显示患者在接种两剂疫苗后全部检测到

中和抗体

，

并且抗体效价高于恢复期血清

，

并观察到

Th1

偏

向免疫应答"耳

。

第三阶段试验的结果表明

,

mRNA

-

1273

疫

苗在预防症状性新冠肺炎方面安全有效

。

BioNTech

和辉

瑞联合开发的

BNT162b1

及

BNT162b2

疫苗

,

经过

I

/H

期试验表明

BNT162b1

可诱导出效价高于恢复期人血清

的

RBD

结合抗体和中和抗体

［14

］

。

比较

BNT162b1

和

BNT162b2

的疫苗接种反应

,

两种疫苗在年轻人和老年人

446

・

中诱导相似的中和效价问

。

因此用

BNT162b2

代替

BNT162b1

进行了第三阶段临床试验

，

在满足所有主要疗效终点后宣

布了

芋

期临床试验的疗效分析

，

表明

BNT162b2

是一种耐

受性良好且有效的新冠肺炎疫苗

[16]

。

4

全灭活疫苗

目前

，

在

WHO

官网上登记的

233

项新冠病毒疫苗研

究中

，

全灭活疫苗共计

22

项

，

其中

1

项已上市

,7

项进入

临床研究

,14

项处于临床前研究

。

灭活病毒疫苗通常需要

佐剂和重复给药才能有效

。

CoronaVac

是由中国

Sinovac

生

物技术有限公司开发的一种

SARS

-

CoV

-

2

明矶佐剂灭活疫

苗

,

是最先进的灭活疫苗比在临床前期研究中

,CoronaVac

在小鼠

、

大鼠和非人类灵长类动物中诱导了针对

10

种

典型

SARS

-

CoV

-

2

毒株的广泛中和抗体

[17]

。

用

3

种剂量的

CoronaVac

免疫猕猴

，

可为其提供针对

SARS

-

CoV

-

2

攻击的

保护性免疫

，

而不会引起任何抗体依赖的增强效应叫

CoronaVac

已经完成了两个

I

/域

阶段试验

，

目前正开始第

三阶段临床试验現

中国国药集团开发了一种新冠肺炎灭活病毒疫苗

BBIBP

-

COVo

在临床前期模型中

，

表明该疫苗的两剂免疫

可以保护恒河猴免受

SARS

-

CoV

-

2

的攻击

。

随后

BBIBP

-

COV

的

I

/

域

期临床试验

，

证明

BBIBP

-

COV

在不同

年龄组的所有测试剂量下均安全且耐受性良好问

。

目前

，

该疫苗正在进行第三阶段临床试验

。

5

病毒减毒疫苗

理论上

，

病毒减毒疫苗作为经典疫苗

，

其研发基础是

成熟的

，

易于复制的

;

但针对新冠病毒

,

其研发前景却不容

乐观

。

截至

2020

年

12

月

31

日

,WHO

最新发布的全球基

于减毒原理研发的新冠病毒疫苗

，

仅来自印度

Codagenix/

Serum

公司

，

该疫苗目前仅进入临床

I

期试验

，

研究纳入

18~30

岁的健康志愿者

,

随机分为低

、

中

、

高

3

个剂量组

，

每

组分别给予

2

剂

(0,28

d)

减毒疫苗或安慰剂

㈣

。

分别记录注

射后

14

d

内的不良反应及用药情况

,

提取血液及鼻咽分泌

物分析免疫反应情况

，

全面评估该减毒疫苗的安全性和有

效性

。

该研究目前尚未公布临床试验结果

。

同时我国香港大学研究者也通过基因工程的手段构

建减毒毒株

，

用于开发减毒疫苗

,

以达到预防新冠病毒感

染的效果

。

但是由于减毒疫苗的制备过程较复杂

,

生产存

在较高病毒暴露风险

，

以及疫苗存储及运输要求较高

，

产

品的安全性评价较为困难

，

因此减毒疫苗在新冠肺炎的研

制中被限制

。

6

病毒载体疫苗

病毒载体是新冠肺炎疫苗开发的第二大常用平台

,

目

前有

4

个候选病毒载体疫苗处于临床试验阶段

,38

个候

选疫苗处于临床前开发阶段

。

由中国灿华生物公司开发的

Ad5

-

NCoV,

旨在肌肉注射后诱导针对

SARS

-

CoV

-

2S

蛋白

的中和抗体。

在没有发表临床前数据的情况下

，

它进入了

西南国防医药

2021

年

5

月第

31

卷第

5

期

I

/

域

期临床试验

[21]

。

虽然疫苗能诱导抗体和

T

细胞反应

，

但其效力因预先存在的对

Ad5

的免疫而降低

。

另一种基

于人型腺病毒的新冠肺炎疫苗

，

称为

AD26

-

S,

由强生公司

开发

，

由于

AD26

与生俱来的免疫原性低于

Ad5,

有效免

疫需要反复接种同种或异种疫苗

冋

。

英国牛津大学和阿斯利康联合开发的

AZD

-

1222

，

表

明人类对乍得的血清阳性率很低

,

因此它具有很强的免疫

原性和对异种加强新冠肺炎疫苗的效用

。

最近报道的一项

I

/

域

期研究表明

，

该是安全的曲

。

此外

，

还有

12

款病毒载

体候选疫苗未完成

域

期临床试验

。

7

结语及展望

基于新冠肺炎如此快速的传播

,

急需一种覆盖全球免

疫的有效疫苗

,

才能让人们的生活恢复正常

。

然而

,

即使当

一种有效的

COVID

-

19

疫苗问世时

,

疫苗诱导免疫的持续

时间在很大程度上仍然是未知的

。

因为疫苗开发的目标是

证明疫苗在保护人类免疫

SARS

-

CoV

-

2

感染和新冠肺炎感

染方面的有效性

，

以便有选择地升级有效疫苗的生产啣

。

针

对

SARS

-

CoV

-

2

的候选疫苗可能对感染

、

疾病或传播起作

用

,

而能够减少这些因素中的任何一种的疫苗都可能有助

于疾病控制

。

以前的

SARS

研究表明

,

SARS

特异性

IgG

和

中和抗体在

SARS

-

CoV

感染康复的患者中只保持了大约

两年

㈣

。

因此

，

永久免疫不太可能发生在

COVID

-

19

疫苗的

情况下

，

未来可能需要定期接种疫苗政策

。

此外

,

对

SARS

-CoV

-

2

感染能提供保护作用的最低中和抗体效价是

多少还不清楚

，

因此

，

进一步研究中和抗体与保护作用的

相关性

，

对于指导新冠肺炎疫苗的研制具有重要意义

。

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中图分类号

R

392.4

文献标识码

A

文章编号

1004-

0188(2021)05

-0447-04

doi:

10.3969/.1004-018

8.2021.05.023

自

1980

年发现成体干细胞的可塑性后

,

大量研究表明

足

。

通过将细胞外基质

(extracellular

matrix,ECM)

制备成

干细胞在促进组织

、

器官愈合与再生中发挥重要作用冋。

为

此

，

人们追求研究各类干细胞

，

主要包括间充质干细胞

(mesenchymal

stem

cells,MSCs)

、

神经干细胞

(neural

stem

细胞外基质水凝胶

(

extracellular

matrix

hydrogel,ECMH)

,

为克服干细胞移植治疗中的不足带来了希望

。

在此

，

笔者

主要探讨

ECMH

在干细胞移植治疗中的优势和不足

。

1

ECMH

应用于干细胞移植治疗的原因

cells,NSCs)

和多能干细胞

(

pluripolenl

stem

cellsTSCs)

1

^

。

目前

，

基于干细胞的疗法已在骨骼重塑

、

心肌损伤

、

帕金森

病

、

糖尿病和眼底病变等多个疾病中研究报道

，

并普遍被

认为是安全

、

有效的问

。

尽管干细胞在组织修复

、

功能重建

和器官再造等方面极具潜力

，

但干细胞治疗还存在若干不

基金项目

：

国家临床重点专科军队建设项目

(41732113)

；

腹部创伤分

级救治及器官功能修复系列研究

(2019LH04)

作者单位

：

646000

四川泸州

，

西南医科大学临床医学院

(

董鸿斐

，

汤礼军

);

西部战区总医院普通夕卜科

(

董鸿斐

，

史明

，

王冰

，

汤礼军

),

烧伤整形科

(

黄茜

)

，

基础医学实验室

(

孙红玉

)

通信作者

:

汤礼军

E

-

mail

:

******************

近年来

,

随着对干细胞移植治疗的研究不断加深

,

也

暴露出干细胞移植治疗中存在的若干问题

。

首先

,

在大多

数临床试验中

，

干细胞多在无任何载体的情况下通过注射

器或者导管被注射到组织中

，

导致干细胞在注射过程中泄

露及损伤的发生率较高

;

其次

，

不论干细胞移植方案如何

变化

,

通常移植后只有少于

5%

•的干细胞在注射部位持续

存在并发挥治疗作用

;

最后

,

干细胞在机体内处于不同的

细胞微环境中

，

适宜的干细胞微环境有助于保持干细胞的

数量并具有调控干细胞的分化成熟的作用冋

，

但是干细胞

本文标签： 疫苗干细胞病毒新冠肺炎