Nature：激酶正成为炎症和自身免疫病的热门靶点（二）

激酶正成为炎症和自身免疫病的热门靶点（二）"/>

Nature：激酶正成为炎症和自身免疫病的热门靶点（二）

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之前小编给大家分享了文章的总论和部分各论《Nature：激酶正成为炎症和自身免疫病热门靶点（一）| 鹰谷靶点》，下面把剩下的各论也抛砖引玉地分享给大家。

ITK和BTK

TEC家族是表达在胞内的非受体蛋白酪氨酸激酶，家族成员有BTK、ITK/TSK/EMT、TEC、TXK和BMX，其结构具有高度同源性。TEC激酶家族主要在造血细胞中表达，在白细胞的发育和功能中具有重要的作用。其中，BTK和ITK是具有吸引力的药物靶点。BTK能够调节肥大细胞中的Fcε受体(FcεR)信号传导，参与到IgE介导的疾病，如过敏、哮喘和特异反应性皮炎等。在T细胞中，ITK能够正向调节TCR信号通路，诱导IL-2、IL-4和IL-13的生成。当肽-MHC与同源TCR结合时，ITK能够被酪氨酸蛋白激酶LCK直接磷酸化，随后进行自磷酸化。ITK通过两个SRC同源域SH2和SH3，和LAT-SLP76复合物建立联系，创建一个依赖上游LCK和Zap70的复合物。接下来ITK能够磷酸化磷脂酶Cγ (PLCγ)，后续PLCγ剪切磷脂酰肌醇4,5-二磷酸(PIP2)，产生第二信使三磷酸肌醇(IP3)和二酰基甘油(DAG)。IP3和DAG主要激活NFAT和钙信号，靶向激活基因启动子，如IL-2、IL-4和IL-13。目前JTE-051是唯一的ITK抑制剂，已经进入临床试验，评价类风湿性关节炎和银屑病的治疗效果(NCT03358290)。

                 ITK和BTK信号通路汇总

BTK通过BCR信号通路调控B细胞的发育。突变失活的BTK能够抑制B细胞的发育，导致X连锁无丙种球蛋白血症。BTK能够正向调节肥大细胞和嗜碱性粒细胞中的FcεR信号，并且能够正向调节巨噬细胞和浆细胞样树突状细胞中的FcγR信号，来传递免疫复合物。TLR诱导的B细胞分化和增殖依赖于BTK。在B细胞中，BCR激活后将ITAM暴露给LYN/SYK/BTK，进而激活PLCγ2和磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)。活化的PLCγ2和PI3K进而激活钙离子介导的信号通路，从而激活下游的转录因子，例如NFAT和NF-κB，这些信号通路能够调节细胞增殖、存活和细胞因子表达。

有几种BTK抑制剂已经进入了临床研究，在治疗复发性多发性硬化症的临床II期研究中，Evobrutinib在使用3个月后能够减小脑损伤斑块。Branebrutinib（BMS-986195）已进入到治疗类风湿性关节炎、干燥综合征和系统性红斑狼疮的临床研究。Fenebrutinib（GDC-0853）联合甲氨蝶呤，能够减轻对于TNF治疗无反应的类风湿关节炎患者的症状。PRN1008是一种新型可逆共价BTK抑制剂，已在治疗天疱疮的II期研究中显示出较好的结果(NCT02704429) ，并且正在全球范围内的临床III期进行进一步的研究(NCT03762265)。BTK共价抑制剂通常会抑制RLK、ITK和TEC等激酶的活性。虽然脱靶效应通常被认为是增加不良反应的风险࿰