毒蘑菇立功了！科学家花了70年，发现它居然可治疗重度抑郁，成果发表顶刊JAMA...

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毒蘑菇立功了！科学家花了70年，发现它居然可治疗重度抑郁，成果发表顶刊JAMA...

每年吃菌季，就有很多吃毒蘑菇中毒产生幻觉的新闻。曾经“中招”过的网友们绘声绘色描述中毒后看到五彩斑斓的“跳舞小人”等奇幻场景，甚至一度占据微博热搜, 让没尝试过的网友们也心痒痒的，想要“以身试毒”一番。

（红伞伞，白杆杆，吃完一起躺板板）

这些网络上讨论热烈的“看见跳舞小人”，其实属于蘑菇毒素所带来的神经精神症状。有意思的是，人类在漫长的历史中很早就发现并利用致幻蘑菇的这种神奇效果。

最新一期，但是最新一起JAMA杂志发现毒蘑菇中的裸盖菇，里面的毒素居然可以治疗重度抑郁！

看来呀，彩云之南的云南，阳光、雨林、民宿、现在又多了一个治疗抑郁的名片。

今天我们就来聊聊它！

1. 裸盖菇素的发现

早在一千多年前，墨西哥印第安人在祭神、占卜活动中使用了一种致幻效果的菌类——裸盖菇。人们集体服用后，就会产生一种奇特的幻觉，感觉世界变得虚无缥缈，自己则正在和周围脱离。每一次祭神活动之前，巫师都会给人服用裸盖菇，从而控制人们的大脑。

（《时代》周刊报道的神奇蘑菇）

1957年，美国一名银行家R. Gordon Wasson在探访墨西哥马萨特克（Mazatec）村庄时发现了当地印第安人在宗教仪式中食用迷幻蘑菇的习惯，并亲身体验了食用迷幻蘑菇后出现的幻觉。随后他将自己的经历发表在美国《时代》周刊上，随之引发了一场持续多年、声势浩大的嬉皮士去南墨西哥土著村落旅行的 “迷幻蘑菇运动”。

在看到周刊文章后，法国真菌学家Roger Heim与Wasson的科研DNA动了，他们立刻前往马萨特克考察，并鉴定出这类迷幻蘑菇为“裸盖菇”。之后他将种植的蘑菇样本送至当时受雇于瑞士药企山德士（现为诺华旗下公司）的化学家Albert Hofmann处进行分析。1958年，Hofmann和他的同事从墨西哥裸盖菇中首次分离并鉴定出了精神活性化合物裸盖菇素(Psilocybin)。

2. 裸盖菇素的短暂高光时期

20世纪50年代，抑郁症的认知理论开始出现，抑郁症治疗从过去只关注心理治疗，开始出现药物疗法并将其添加到组合中^[1]。哈佛大学临床心理学家Timothy Leary与同事设计了一项极有争议的“康科德监狱试验”，试图证明裸盖菇素可以影响情绪和记忆。

在上世纪五六十年代的美国，有上百篇研究论文报道了致幻剂治疗精神疾病的效果，致幻剂的临床应用，好像就要马上就要实现了。然而好景不长，由于生产、销售和使用都缺乏监管，越来越多年轻人开始接触致幻剂LSD（麦角酸二乙基酰胺，也是一种致幻剂），当时披头士的很多歌曲写作时都受到LSD的影响。

美国政府一看，糟了这可不得出乱子嘛，很快在1965年通过了禁用致幻药物的法律，之后裸盖菇素也一同被划入了非法药物的类别。在随后的几年里，由于研究人员无法以合理的理由申请科研资金，致幻剂用于治疗精神类疾病的研究几乎戛然而止。

目前我国，LSD和裸盖菇素（赛洛西滨）也都是第一类精神病管制药物，是法律严厉禁止的毒品药物。小伙伴们可千万不能自行尝试哦。

3.艰难重启的致幻剂研究

上世纪90年代开始，全球抑郁症负担的不断增加。临床常用的口服用抗抑郁药物——比如百忧解，存在起效慢，部分患者抗药等问题。然而，致幻药物却不一样，这类药物摄入后往往在数十分钟后就可起效，迅速改变大脑功能，而且既往研究显示其具有持久的抗抑郁作用。因此，致幻剂及其对人类意识的影响再次成为了抗抑郁药物的研究热点。

致幻剂研究的重启仍十分坎坷。当时医药公司巨头最感兴趣的药，通常是销量大，让患者会反复购买的药，这样才能保持长久的利润。如果致幻剂真的可以达到临床试验中所能实现的“一剂长效”的效果，就有可能会压缩传统精神类药物的持续销售，断了他们的一条财路。

商业巨头的资本能影响药物研发的速度，但无法改变科学发展的最终方向。近10年，一些非营利性组织对相关研究的支持和投入力度越来越大，关于致幻剂的研究和应用重新蓬勃发展起来。有多项临床研究证明了裸盖菇素在抑郁症和焦虑症中具有治疗潜力。

这些研究显示，口服裸盖菇素结合心理支持，可以在单次高剂量给药之后快速减轻抑郁症状，并在给药当天即产生抗抑郁和抗焦虑作用，部分患者疗效可持续6个月。在这些研究的支持下，作为致幻药物明星的“裸盖菇素”在医学界的地位逐渐显露，并在抗抑郁领域初露锋芒

（来自compasspathways 2022年度报告）

4.裸盖菇素成为顶刊追逐的热门药物

由于裸盖菇素突出的治疗优势，2018年10月，FDA批准了Compass Pathways公司的裸盖菇素作为治疗重症抑郁症和药物抵抗性抑郁症的突破性疗法，以加快其临床研究和审查的过程。

而真正将裸盖菇素在抑郁症治疗领域的应用打开大门要数2022年11月3日发表在《新英格兰医学杂志》上的二期临床试验^[2]。同时这是迄今为止规模最大的一项使用单剂裸盖菇素治疗难治性抑郁症的临床试验。

下面我们来看看这项抗抑郁药物的临床研究是如何进行的。

这是一项2期双盲随机临床试验，2019年3月至2021年9月期间在美国、加拿大和欧洲共10个国家22个研究中心纳入了233名成年难治性抑郁症患者，然后按照1∶1∶1的比例随机分组，79名参与者被分配至25 mg组，75名被分配至10 mg组，79名被分配至1 mg组（对照组）。

给药全过程在非医院环境中进行，单剂给药持续6-8小时，参与者戴上眼罩并收听经特殊设计的舒缓音乐，全程由治疗师和精神科医师陪护，待药物的致幻作用完全消失后，才允许受试者回家。（充满人文关怀啊有没有！）

所有参与者都进行了为期12周的随访，并在前3周内要求参与者停止抗抑郁药物治疗。研究于给药三周后开始终点测定。主要终点采用了经典的MADRS总分来评估抑郁程度，而次要终点包括了应答（评分较基线下降50%）、缓解（评分≤10）和持续应答（应答至第12周）三种。

研究结果显示，在25 mg组、10 mg组和1 mg组中，参与者的MADRS评分均在第二天就显著下降，达到最大治疗效果，并呈现剂量依赖性。

在次要终点上，25mg、10mg和1mg三个不同剂量组中，第3周的应答率分别为37%、19％和18％，第3周的缓解率为29%、9%和8%，12周的持续应答率为20%、5%和10%。可见，25mg组不论是在第3周的应答率、缓解率还是12周的持续应答率方面，均在三个组中表现最好。除了第12周持续应答这一终点外，其他两个次要终点基本支持主要终点结果。

值得注意的是，在安全性终点上，有179例（77％）患者发生了不良事件，最常见的为头痛、头晕、恶心。不良事件在25mg、10mg和1mg三组中的发生率分别为65%、55%和39%。严重不良事件在三组中的发生率分别为10.1%、13.3%、2.5%，三组中均有少部分患者出现了自杀意念和自伤行为。

综上来看，单次给药25mg的裸盖菇素可以显著降低难治性抑郁症患者的MADRS评分，起效快，持续性也较好^[3]。不过很明显，不良事件的发生率较高，也隐约呈现剂量效应关系。这项研究同样存在一些有待解决的问题，比如缺少安慰剂对照、缺少阳性对照、缺乏种族人群多样性，并排除了被判断具有临床显著自杀风险的人群^[4]。

然而还有一点困扰科学家和审评机构的是，裸盖菇素抗抑郁的机制仍不明确，而且临床研究观察到裸盖菇素具有区别于其他抗抑郁药物的持久性。

终于，加州大学戴维斯分校David Olson的研究团队发现，裸盖菇素可通过激活细胞内的5-羟色胺2A受体（5-HT2AR）来提高神经的可塑性，并增强了神经元的连接，进而达到持久抗抑郁的目的。这篇机制研究也一定程度上解释了裸盖菇素的迅速起效后对脑功能的“留存”效应，让致幻剂用于抗抑郁的靶点更加明确，大大增加了科学界对致幻药物与神经元相互作用的认知，并且为设计更好的抗抑郁药物提供了方向。2023年2月16日，这篇研究发表在《Science》杂志上^[5]。

对裸盖菇素的探索仍在继续。今年9月6日，最新一期《JAMA》（美国医学会杂志）又发表了一篇裸盖菇素对重度抑郁症患者的疗效和安全性的研究^[6]。该研究在NEJM的Ⅱ期临床的基础上做出了许多研究设计改进，同样值得学习。

该研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅱ期试验，2019年12月至2022年6月期间纳入了104名重度抑郁症确诊患者。试验组剂量为25mg裸盖菇素，同时增加了100毫克剂量的烟酸（安慰剂）以及心理辅助支持。随后研究团队评估了给药后6周随访的结果。在终点测量上，包含蒙哥马利抑郁量表（MADRS）得分和Sheehan残疾量表（SDS）的得分。SDS可生成与工作残疾、社会生活残疾和家庭生活残疾相关的分数。

研究显示，裸盖菇素组在第43天时的MADRS评分相比基线的下降明显多于安慰剂组（p＜0.001），第8天相比基线的下降也是同样（p＜0.001）。裸盖菇素组有更多的参与者有持续治疗响应（20/48 [42%] vs. 5/44 [11%]。裸盖菇素组参与者的Sheehan残疾评分下降也更多（-2.31，p＜0.001）。

在安全性上，裸盖菇素组和安慰剂组分别有44例（88%）和33例（61%）参与者报告了至少1次不良事件。试验期间没有发生自杀或自伤行为，也未观察到生命体征或实验室检查结果的临床显著变化。裸盖菇素治疗还与各种探索性终点的改善有关，包括降低整体疾病严重度、自报告的抑郁和焦虑症状，以及生活质量，但是对情绪迟钝没有影响。

可见，这篇文章通过更严谨的设计再次证明了25mg单剂量的裸盖菇素结合心理支持后具有快速且持久的抗抑郁疗效，并且试验组在生活质量等多个探索性终点也有改善，裸盖菇素的耐受性通常也是良好的，且不会出现标准抗抑郁药物带来的副作用（情绪迟钝），不良反应主要局限于急性给药期。

6. 还是要小心它！

致幻剂发明人Hofmann曾主张必须在受到严格控制的情况下使用致幻剂，然而他余生却因致幻剂被滥用招致骂名。在百岁生日时他仍许愿希望致幻剂能够重新被用于医学研究，尤其是精神病药物的研究。

(Hofmann 1906-2008，天才化学家、致幻剂之父)

如今，一系列顶级期刊都向裸盖菇素投来橄榄枝，种种证据显示也许新的抗抑郁疗法离我们已经不远了，它不仅长效，而且副作用小，或许能将千百万抑郁症患者从精神的枷锁中解放出来。

不过，特别提醒，云南的蘑菇虽好，毒蘑菇还是得注意筛别，JAMA杂志是治疗抑郁，你别把自己的命搭进去了！

“相信你已经在未来，转过身，微笑得坦然”——COCO李玟《你留下的爱》

参考资料：

[1]

[2]

[3] Goodwin GM, Aaronson ST, Alvarez O, et al. Single-Dose Psilocybin for a Treatment-Resistant Episode of Major Depression. N Engl J Med. 2022;387(18):1637-1648. doi:10.1056/NEJMoa2206443

[4]

[5] Maxemiliano V. Vargas et al. ,Psychedelics promote neuroplasticity through the activation of intracellular 5-HT2A receptors.Science379,700-706(2023).DOI:10.1126/science.adf0435

[6] Raison CL, Sanacora G, Woolley J, et al. Single-Dose Psilocybin Treatment for Major Depressive Disorder: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2023;330(9):843–853. doi:10.1001/jama.2023.14530

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